银河国际游戏平台官网 STTT：深度明白铜和铜物化在癌症中的分子机制！
今天我们再营救一篇由中南大学湘雅病院团队发表于 signal transduction and targeted therapy 期刊的综述来望望铜及铜物化在癌症中的分子机制及调养应用。
铜稳态调控
在生物体系中，铜时常以铜(II)和铜(I)两种氧化态存在。铜(I)主要存在于胞质内的回应环境中，而铜(II)则常见于胞外的氧化环境。由于铜具备较强的氧化回应智商，使其在生理经过中具有双重作用：
1.铜可行动多种酶的辅因子，参与电子改革；
2.铜的过量蓄积可聪颖扰细胞代谢，进而导致细胞损害甚而物化。
伸开剩余89%因此，必须通过严作风控的铜稳态系统，既保证酶类功能所需的铜供应，又留心铜的毒性积聚。
铜稳态包括铜的摄取、散布、愚弄和排泄等次序，这一均衡依赖于运输卵白、铜伴侣卵白和储存分子构成的调控网罗，共同合营铜的摄入、细胞内运输、酶活性整合及最终排出。底下将隔离从系统水仁和细胞水平轮廓铜稳态的调控机制。
▲铜稳态的调控暗示图
系统性铜稳态调控
系统性铜稳态包括肠说念摄取、肝脏储存、全身运输和胆汁排泄等经过。
膳食铜主要在小肠中被摄取，在此经过中，铜(II)通过STEAP眷属成员被回应为铜(I)。铜(I)随后通过SLC31A1转运插足肠上皮细胞（肠细胞），小数也可通过SLC11A2插足。插足肠上皮细胞后，铜(I)与铜伴侣卵白营救，并被运输至基底侧膜，通过ATP7A转运卵白输出到血液中。
在血液中，铜(I)与可溶性的铜伴侣卵白营救，主若是铜蓝卵白（CP）。铜随后通过门静脉输送至肝脏，肝细胞通过SLC31A1从血液中摄取铜(I)。在肝细胞内，铜(I)不错被储存在金属硫卵白（MT）中，或通过ATP7B再行插足血液，以分拨到其他组织。敷裕的铜在肝脏中被处置，并主要通过胆汁排出体外，这是铜排泄的主要阶梯。
细胞内铜稳态调控
在细胞里面，铜(I)不错被金属硫卵白（MTs）和谷胱甘肽（GSH）螯合，变成一个动态的铜池，或与铜伴侣卵白营救（包括CCS、COX17、CuL 和 ATOX1），并被运输至不同的细胞器中。
其中，CCS将铜(I)寄递至超氧化物歧化酶1（SOD1），匡助其将超氧摆脱基回荡为氧，从而保护细胞免受氧化应激损害。COX17则将铜(I)转运至线粒体内的SCO1和COX11，这对细胞色素氧化酶（COX）的拼装至关迫切。CuL可与胞质中的铜营救，并通过SLC25A3介导将铜输送入线粒体。ATOX1则将铜(I)寄递至位于反式高尔基网罗（TGN）的ATP7A/B。
当细胞内铜含量过高时，ATP7A/B会改革至囊泡结构并与质膜交融，将敷裕的铜排出细胞。此外，CCS和ATOX1也参与将铜运输至细胞核，这关于激活多种转录因子具有迫切作用。
▲细胞内铜稳态调控暗示图
铜在癌症中的作用
与平日组织比拟，肿瘤组织对铜的需求会权贵加多。其主要原因在于铜行动多种酶的辅因子，参与细胞能量代谢（如细胞色素c氧化酶，CCO）及抗氧化退缩（如超氧化物歧化酶，SOD），从而知足快速增殖的肿瘤细胞对能量的高需求。
此外，银河国际游戏平台官网由于铜具有较强的氧化恢回素性，并可能与功能性大分子发生相等营救，因此在某些情况下也可能对肿瘤产生不利影响。因此，铜稳态的失衡可能在不崇尚境中对肿瘤起到促进或遏制的双重作用。
铜促进肿瘤发生
铜能激活一系列与癌症有关的激酶信号通路，包括：
1.致癌信号激活与自噬调控：铜可与MEK1/2和PDK1营救，激活致癌信号通路；激活ULK1/2，或插足细胞核指令铜营救卵白CRIP2的降解，从而促进自噬；与p53卵白营救并指令其降解；通过遏制磷酸二酯酶PDE3B，促进脂解代谢，这些经过共同驱动“铜增生”（cuproplasia）的发生。
2.血管生成：铜可径直营救或激活血管生成因子如血管生成素（ANG）和一氧化氮（NO），并与缺氧指令因子HIF-1相互作用，增强NF-κB的活性，促进多种血管生成介质的抒发。铜转运卵白CTR1与VEGFR2之间变成的二硫键可激活VEGFR2信号通路，进一步促进肿瘤腾达血管变成。
3.促进肿瘤改革：铜可促进赖氨酰氧化酶（LOX/LOXL）和HIF-1α的抒发，并通过正反馈机制协同增强肿瘤改革智商。铜还可与CD147营救，促进其自己网络，进一步增强肿瘤细胞的改革性。
4.免疫潜逃：铜可通过多条通路上调癌细胞中PD-L1的抒发，从而遏制T淋巴细胞功能并指令其穷乏，促进肿瘤的免疫潜逃。
铜指令肿瘤细胞物化
过量的铜可通过多种分子机制指令细胞物化。包括：
1.细胞凋一火（Apoptosis）：铜主要通过指令活性氧（ROS）生成、DNA损害和卵白酶体遏制来激发细胞凋一火。此外，铜可通过激活TP53靶基因的转录来指令TP53依赖性凋一火，同期通过遏制核糖体合成和指令核仁应激，触发TP53非依赖性凋一火。
2.细胞焦一火（Pyroptosis）：铜可通过指令ROS产生和内质网（ER）应激，激活NLRP3炎症小体的变成，并通过GSDMD（Gasdermin D）激活在细胞膜上变成孔洞，从而指令焦一火。
3.次序性坏死（Necroptosis）：铜毒性通过氧化应激激活TLR4/NF-κB信号通路，进而导致RIPK3和MLKL的磷酸化和寡聚化，指令次序性坏死的发生。
4.铁物化（Ferroptosis）：铜可通过类Fenton反映和线粒体损害生成ROS，激发脂质过氧化反映；同期铜可与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）营救并指令其寡聚化，再通过TAXIBP1介导的自噬降解，从而促进铁物化。
5.自噬性细胞物化（Autophagy-dependent cell death）：铜可通过激活AMPK、遏制mTOR，或径直与ULK1/2激酶营救来运转自噬。铜还可上调自噬有关基因的抒发，并激活转录因子TFEB，促进自噬体和自噬溶酶体的变成，从而鼓舞依赖自噬的细胞物化经过。
铜物化
铜物化机制包括线粒体依赖性和非线粒体依赖性阶梯。
线粒体依赖性旅途
过量的铜（II）插足线粒体后，被线粒体卵白FDX1（铁氧还卵白1）回应为更具毒性的铜（I）。FDX1 还可通过径直营救硫辛酸合酶（LIAS）并增强其与甘氨酸裂解系统卵白H（GCSH）的相互作用，从而促进卵白的硫辛酰化。铜（I）与这些硫辛酰化卵白（如 DLAT）营救后指令其网络，并封锁铁-硫簇卵白（Fe-S clusters）的领会性，激发细胞应激反映，最终导致铜物化。
非线粒体依赖性旅途
二硫代氨基甲酸盐/铜（DSF/Cu）复合物可在细胞质中介导Npl4-p97复合物的网络和构象锁定，从而遏制泛素-卵白酶体降解通路，引起卵白毒性应激（proteotoxic stress），也促成了铜物化的发生。
▲铜物化机制暗示图
靶向铜物化的临床应用战略
现时，临床查察顶用于癌症调养的铜螯合剂/铜离子载体药物有：
铜螯合剂
Tetrathiomolybdate (TTM)
遏制血管生成和改革
ATN-224
遏制SOD1活性
D-penicillamine (D-pen or PCA)
遏制血管生成和改革
Triethylenetetramine (TETA/trientine)
遏制血管生成并促进细胞凋一火
Tetraethylenepentamine pentahydrochloride(TEPA)
遏制PD-L1抒发
铜载体药物
Elesclomol (ES)
指令凋一火、铜物化和铁物化
Disulfiram (DSF)
指令凋一火、铜物化和铁物化
Clioquinol (CQ)
指令凋一火并遏制卵白酶体功能
8-hydroxyquinoline (8-OHQ)
指令凋一火和空泡性细胞物化（paraptosis），并遏制卵白酶体功能
NSC319726
指令氧化应激和细胞周期防止
Pyrithione
指令活性氧（ROS）产生和凋一火银河国际游戏平台官网
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